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La edición de genes puede reescribir el genoma de una persona para corregir errores que causan enfermedades. Esto se ha logrado en la anemia falciforme, una enfermedad causada por una mutación que hace que los glóbulos rojos tengan forma de hoz en lugar de la forma redonda habitual. Esta deformación les impide circular bien por los vasos sanguíneos, provocando dolores intensos y muerte prematura. En diciembre de 2023, Estados Unidos aprobó el primer tratamiento para esta enfermedad hereditaria utilizando el sistema de edición CRISPR. Estas tijeras moleculares permiten sustituir el gen defectuoso que produce la hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno en la sangre, por un gen que funcione correctamente.
Esta tecnología ya tiene aplicaciones, desde enfermedades genéticas hereditarias hasta inmunoterapia contra el cáncer, pero tiene algunos problemas de precisión, como cortar secuencias no deseadas similares al objetivo que se está eliminando o liberar fragmentos de ADN cortados que son específicos del objetivo que causa daño inmunológico a los pacientes. respuesta o inestabilidad genómica. La revista se publicará este miércoles Naturaleza publica dos artículos que describen un nuevo mecanismo de edición genética que es potencialmente más preciso y tiene la capacidad de introducir largas secuencias de ADN en ubicaciones específicas del genoma.
Los investigadores han explotado la capacidad de los llamados genes saltadores (o elementos genéticos transponibles), elementos móviles que pueden viajar a diferentes partes del genoma de la célula o incluso de otros microorganismos y que desempeñan un papel esencial en la evolución y adaptación de los seres vivos. Para saltar a través del genoma, estos elementos utilizan enzimas, recombinasas, que construyen un puente de ARN entre el ADN de su origen y el del lugar donde van a insertarse.
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Según autores de varias instituciones académicas y universidades, entre ellas Berkeley y Stanford (EE.UU.) y Tokio (Japón), estos puentes son reprogramables y sirven para seleccionar el lugar concreto donde se debe colocar el trozo de ADN deseado. Esta versatilidad permitiría, por ejemplo, portar una copia funcional de un gen para sustituir una copia defectuosa que causa una enfermedad, como en el caso de la anemia falciforme. En uno de los artículos, los autores lograron transportar un gen a una región del genoma bacteriano. Escherichia coli con una precisión del 94% y una eficiencia de inserción del 60%.
Utilizando este mecanismo, un equipo liderado por Patrick Hsu del Instituto Arc de Palo Alto (EE.UU.) demostró que las recombinasas pueden programarse para revertir, cortar o insertar secuencias de ADN personalizadas en regiones específicas del genoma. E. coli, el modelo elegido para probar la técnica. Además, los investigadores identificaron puentes de ARN adicionales en otros elementos transponibles, lo que sugiere que existen múltiples enzimas que serían útiles como herramientas de edición de genes.
Hsu explica que los puentes de ARN «proporcionan la capacidad única de reconocer y manipular simultáneamente dos secuencias de ADN para su inserción, escisión o inversión en un solo paso, abriendo nuevas posibilidades que no se logran fácilmente con los sistemas CRISPR actuales. «CRISPR requiere la reparación del ADN celular después de una cortar, mientras que la edición puente puede llevar a cabo la recombinación del ADN sin necesidad de mecanismos de reparación del ADN celular”, continúa el investigador de la Universidad de California en Berkeley. «Esto podría conducir potencialmente a resultados de edición de genes más seguros, ya que los cortes de CRISPR pueden provocar grandes eliminaciones o translocaciones no deseadas en la interfaz», concluye.
Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC que no participó en el estudio, coincide en que la nueva técnica puede ser útil para ir más allá de CRISPR y modificar regiones más grandes del genoma de una forma más segura que aumente su efecto terapéutico. potencial . “El laboratorio de Hsu describe un nuevo sistema de modificación genética del ADN que permite superar las deficiencias de los sistemas CRISPR-Cas, muy útiles para inactivar genes por mutación o para cambiar o insertar algunos nucleótidos (letras) en el genoma/eliminar «Es claramente ineficaz apoyar a nivel clínico la inserción, deleción o inversión de grandes secuencias de ADN, que normalmente están presentes como cambios cromosómicos en muchas enfermedades de origen genético», señala.
Como limitaciones, Montoliu señala que el sistema todavía está «asociado a modificaciones en otros sitios similares del genoma y tiene una eficiencia variable entre el 5% y el 99%, con un rango de respuestas muy amplio», aunque está «seguro» de que cree mejorará con la futura optimización del sistema”. También hay que tener en cuenta que “los experimentos se realizan sólo en bacterias y no sabemos si funcionan en células de mamíferos”.
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