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Thomas Johnson demostró hace más de tres décadas que cambiar un solo gen, 1 de edad, prolongaba la vida útil de los gusanos. C. elegans Hasta 60%. A pesar de la enorme distancia evolutiva que nos separa de ellos, mecanismos útiles para la supervivencia saltan de rama en rama del árbol de la vida y se conservan en los genomas de muchas especies, incluida la humana. Lo que funciona para un gusano, un ratón o incluso una levadura puede no funcionar para nosotros. Pero los resultados, que manipulan la esperanza de vida de estos parientes lejanos, alientan la búsqueda de modificaciones genéticas en busca de una adolescencia más corta.
Hace tres años, un grupo de investigadores de la Universidad de California en San Diego (UCSD) encontró un mecanismo esencial en el proceso de envejecimiento de un hongo unicelular que nos acompaña al menos desde los albores de la civilización. Levadura Saccharomyces cerevisiae, del que se hace el pan, la cerveza o el vino, sigue una de dos direcciones en su camino hacia la muerte. La mitad de estas células envejecen a medida que su ADN pierde estabilidad; y la otra mitad, con el deterioro de la mitocondria, estructura que proporciona energía a la célula. Pero no van mal en ambos sentidos a la vez.
Los mismos investigadores de la UCSD, dirigidos por Nan Hao, ahora explican esto en un artículo publicado por la revista Ciencia cómo crearon una especie de interruptor que cambia la dirección del envejecimiento celular mediante la manipulación de dos reguladores de la actividad de los genes. Desde el ADN hasta la descomposición mitocondrial y viceversa, este mecanismo mantiene las células de levadura de cerveza en equilibrio entre sus vías hasta la puesta del sol. Similar a un termostato en el que cuando se alcanza una temperatura más alta se enciende el frigorífico y cuando se alcanza un límite más bajo se suministra calor, aquí se utiliza la biología sintética para introducir un sistema similar. Usando lo que se conoce como un oscilador genético, las células alteran su envejecimiento cuando han ido demasiado lejos en cualquiera de las dos direcciones. Con este juego de equilibrio han alargado su existencia hasta en un 80%, un nuevo récord mundial en biología, y los investigadores apuntan a que este tipo de osciladores podrían servir para ralentizar el camino hacia la muerte que se inicia cada vez que aparece una célula. También las del cuerpo humano.
ralentizar el envejecimiento
Ahora los autores pretenden «identificar los circuitos genéticos reguladores que subyacen al envejecimiento en diferentes tipos de células humanas y aplicar esta estrategia técnica para modificarlos y ralentizar su envejecimiento», explica Nan Hao, autora principal del estudio y codirectora del Departamento. de Biología Sintética en UCSD. «Si funciona, intentaremos hacer lo mismo en células de animales vivos como ratones», añade. Hao reconoce que la ingeniería genética «lleva más tiempo en las células humanas y los circuitos que regulan los genes suelen ser más complicados», continúa. “Vamos a necesitar más tiempo y recursos para probar estas ideas y estrategias, pero no creo que haya nada fundamental que nos detenga”, concluye.
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Carlos López Otín, investigador de la Universidad de Oviedo y experto en envejecimiento, reconoce el valor del estudio de estos investigadores que, como otros antes que ellos, “han utilizado modelos sencillos para intentar comprender las colosales y fascinantes complejidades de la vida. “Puede parecer extraño que podamos aprender de un organismo unicelular cómo el tiempo afecta a nuestro cuerpo a partir de muchos billones de células de más de 200 especies diferentes. Pero se nos permite dar crédito a una frase mítica del gran premio Nobel de medicina, Jacques Monod. , por el descubrimiento Recuerda la primera clave para la regulación génica en bacterias: «Lo que es cierto para una bacteria también es cierto para un elefante», continúa.
«Protozoos [como la levadura empleada en este experimento] Son egoístas por naturaleza, su objetivo principal es la división: el sueño de una bacteria o una levadura es crear otras como ellas”, explica López Otín. Este «egoísmo celular es un propósito que nuestras células altruistas y solidarias rechazan» y solo adoptan cuando se transforman y se vuelven tumorales por acumulación de daño molecular. “Por lo tanto, en humanos no es suficiente prevenir a toda costa el envejecimiento celular y prolongar la vida. El precio de estas estrategias, tan publicitadas y anheladas por algunos, puede ser el desarrollo de patologías graves, incluidos tumores malignos, capaces de reducir significativamente la longevidad humana”, prosigue López Otín.
Para el científico, estos resultados plantean la pregunta: si la evolución pudo haber creado un oscilador similar al creado por estos autores cambiando solo dos genes, ¿por qué no ha sucedido esto desde que apareció la vida hace más de 3.500 millones de años? ¿hace años que? Para entender el por qué de esta deficiencia y comprender el coste de prolongar la vida útil, López Otín propone realizar un experimento en el que se permita que las levaduras portadoras de los genes modificados compitan con las correspondientes levaduras normales «para analizar si alguna de las cepas se impone selectivamente en el tiempo bajo diferentes condiciones. Además, sugiere crear otro tipo de osciladores, no para prolongar innecesariamente la longevidad, sino para mantener la homeostasis, nuestro equilibrio interno esencial. “Esto podría ayudar a mejorar nuestra salud, algo que me parece un objetivo más razonable y asequible que luchando por sueños improbables de inmortalidad”, concluye.
Para Jordi García Ojalvo, investigador de la Universitat Pompeu Fabra de Barcelona y colaborador de Michael Elowitz, creador del primer oscilador genético sintético, cree que “los resultados de este estudio van más allá de las aplicaciones que podrían llegar a muchos años más interesantes que muestra cómo se puede utilizar la biología sintética para comprender cómo funcionan los organismos y cómo envejecen, nos ayuda a ampliar las fronteras de este conocimiento». «El envejecimiento de las células humanas o de un organismo completo es muy complicado, pero todas las células de la Tierra tienen 20 aminoácidos y los mismos cuatro ácidos nucleicos”, añade. “Lo que aprendemos de estas células no solo es muy interesante, sino que también puede ser útil muchos años después para buscar aplicaciones”, resume.
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