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Un hombre, probablemente español, trajo una misteriosa enfermedad a lo que hoy es Antioquia (Colombia) en el siglo XVIII. Tenía una mutación genética única, no presente en generaciones anteriores, que provocó un destino inevitable: pérdida repentina de la memoria alrededor de los 44 años y enfermedad de Alzheimer temprana alrededor de los 49 años. Se sentía como una maldición. Hoy hay alrededor de 6.000 crías en el área de Antioquia, de las cuales 1.200 son portadoras de esta mutación conocida como E280A o Paisa. La demencia temprana es tan común que tiene nombres populares en algunas ciudades, como «la bobera». Un equipo de científicos presentó este lunes un caso excepcional, un hombre con la mutación, pero que solo sufrió deterioro cognitivo a los 67 años. Este es el paciente J. Su enfermedad de Alzheimer comenzó a la edad de 72 años, más de dos décadas después de lo esperado. Los investigadores creen que su caso abrirá una nueva vía para encontrar un tratamiento eficaz para la enfermedad.
El neuropatólogo colombiano Diego Sepúlveda Falla recibió el cerebro donado del paciente J en su laboratorio del Hospital Universitario Hamburg-Eppendorf en Alemania a finales de 2019. El hombre había muerto a los 74 años de edad por neumonía por aspiración, una infección común en las personas que mueren a causa de sufre de demencia con dificultad para tragar. En los cerebros de los pacientes de Alzheimer, son comunes las placas de beta amiloide, una proteína que se acumula entre las neuronas, y los ovillos de tau, otra proteína que se acumula en las células cerebrales. Sin embargo, el equipo de Sepúlveda se llevó una sorpresa. La beta amiloide estaba presente en el cerebro de los fallecidos, pero se produjo un pequeño enredo de tau en la corteza entorrinal, una de las primeras áreas afectadas en el Alzheimer. Los investigadores creen que detrás de esta resistencia a la demencia temprana se encuentra otra mutación protectora, a la que llamaron COLBOS, acrónimo de Colombia y Boston, de donde son originarios la mayoría de los autores.
Es la segunda persona que se sabe que tiene la mutación fatal E280A y no tiene Alzheimer en etapa temprana. La primera fue Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, quien murió en Medellín en 2020 a los 77 años tras enfermar de demencia tres décadas después de lo esperado. Piedrahita de Villegas tenía una mutación protectora llamada Christchurch en el gen de la apolipoproteína E, que se vincula con el riesgo de padecer Alzheimer. En este segundo caso, los investigadores descubrieron una mutación en el gen que expresa Reelin, una proteína que compite con la apolipoproteína E por unirse a los mismos receptores en las células cerebrales. Cuando el carrete está incrustado, los enredos de tau asociados con la enfermedad de Alzheimer disminuyen. Cuando se une la apolipoproteína E, aumentan.
Sepúlveda señala que si bien las mutaciones en ambos casos pueden tener efectos celulares comunes, la gran diferencia está en la expresión de cada proteína. «El cerebro nada en apolipoproteína E, la expresamos relativamente mucho y en muchas partes, mientras que en los adultos Reelin expresa poco y en células muy específicas. Nuestro hallazgo muestra que este efecto local es suficiente para retrasar la aparición de la enfermedad en varios décadas para retrasar”, explica el neuropatólogo. «En términos de terapia, lo que significa para nosotros es que podemos intentar imitar este efecto localizado, aparentemente en la corteza entorrinal. Quizás en el futuro sepamos que algunos casos se benefician de una terapia global en todo el cerebro, mientras que en otros basta con proteger solo esta región específica”, apunta. Sus hallazgos serán publicados en la revista este lunes. medicina natural.
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Según la Organización Mundial de la Salud, más de 55 millones de personas en todo el mundo sufren algún tipo de demencia y el Alzheimer representa alrededor del 70% de los casos. Los autores principales del nuevo estudio incluyen a Francisco Lopera, el neurólogo que comenzó a analizar casos de demencia temprana en Colombia hace más de 30 años. Su equipo de la Universidad de Antioquia en Medellín estudió a más de 6.000 miembros de 25 familias, centrándose en una ciudad: Yarumal, que se ha convertido en una isla genética debido a su aislamiento de siglos. Allí, dice Lopera, podría estar escondido «el secreto contra la enfermedad».
Lopera conoció al Paciente J y recuerda haber vivido normalmente hasta los 67 años. “Lo que nos enseñan Aliria y J es que la enfermedad y la curación coexisten en la naturaleza. Solo hay que leer la naturaleza e imitarla. Si lo logramos, podemos retrasar la enfermedad de Alzheimer entre 20 y 30 años”, dice el neurólogo colombiano. Lopera sugiere dos vías posibles: diseñar moléculas que imiten la acción de estas mutaciones protectoras o alterar el ADN a través de terapias génicas administradas en el cerebro usando virus.
La neurocientífica Inmaculada Cuchillo da la bienvenida al nuevo estudio, pero insiste en su cautela. «Debido a la novedad y la rareza de los sujetos que portan esta mutación, es demasiado pronto para considerar posibles vías terapéuticas que surjan de los resultados de este artículo», dice. Cuchillo, del Instituto de Neurociencias de Alicante, estudió en su laboratorio la proteína Reelin en los tejidos de personas con Alzheimer y descubrió cambios que perjudicarían su función protectora. «Esta mutación parece tener un mayor efecto positivo sobre tau en la región entorrinal del cerebro, lo cual es muy interesante ya que es la región donde comienza la acumulación progresiva de enredos de tau en la enfermedad de Alzheimer». deterioro cognitivo. per se“Aunque la tau y la beta-amiloide se siguen acumulando en el resto del cerebro”, reflexiona Cuchillo.
El investigador compara la nueva mutación COLBOS con la mutación Christchurch presentada por Aliria Rosa Piedrahita de Villegas. «Ambas mutaciones protegen contra la enfermedad de Alzheimer, y aunque los efectos sobre la acumulación de tau y beta-amiloide no son los mismos, las proteínas que expresan (reelina y apolipoproteína E) se unen al mismo receptor celular, apoER2, que se informa ampliamente en nuestro estudios.» fue examinado en laboratorio. . “Esto sugiere que este receptor y la cascada de señalización que comienza tras su activación podrían ser cruciales para la enfermedad de Alzheimer”, argumenta Cuchillo.
Hasta ahora, la lucha contra el alzhéimer se ha centrado, con poco o ningún éxito, en tratar de reducir las acumulaciones de las proteínas beta-amiloide y tau en el cerebro, que conducen a la muerte de las neuronas, como recuerda la neurobióloga malagueña Inés Moreno. . “Es posible que un tratamiento centrado en aumentar la función o los niveles de Reelin sea la clave para encontrar una terapia para el Alzheimer, pero dado el papel esencial de Reelin en el desarrollo del sistema nervioso y la conectividad neuronal, esto es necesario. Cuidado”, advierte Moreno. La función de esta molécula está finamente afinada: tanto las concentraciones bajas como las altas pueden ser dañinas.
El neuropsicólogo colombiano Yakeel Quiroz del Hospital General de Massachusetts (EE. UU.) codirigió el examen del paciente J. Ella es optimista. “Nuestros hallazgos en este caso excepcional abren nuevas puertas para el desarrollo de terapias contra el Alzheimer”, dice. El colega de la Facultad de Medicina de Harvard, Joseph Arboleda, fundó Epoch Biotech, que está tratando de desarrollar tratamientos inspirados en personas con resistencia al Alzheimer. “Los medicamentos actuales ofrecen beneficios muy limitados. Nuestros pacientes han estado protegidos durante más de 20 años y la esperanza es que las nuevas terapias hagan lo mismo”, enfatiza.
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