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Desde hace varios años no sólo se puede hablar de curas milagrosas para el cáncer, sino que cada vez es más común. La revolucionaria terapia llamada CAR-T ha permitido a miles de personas con tumores sanguíneos vivir durante años, incluso más de una década, sin rastro de cáncer. El desafío ahora es ayudar a las personas con tumores sólidos, que son mucho más complejos y mortales. Entre todos ellos destaca el glioblastoma cerebral, un cáncer incurable contra el que se ha avanzado poco en 20 años.
El neurólogo Juan Manuel Sepúlveda, hijo de una enfermera y un ganadero de Becerril de la Sierra, a 45 kilómetros de Madrid, explica por qué el glioblastoma es un tumor tan intratable. Las células malignas se parecen mucho a las células sanas, es muy difícil desarrollar fármacos que puedan llegar al cerebro y, a pesar de la cirugía y la radioterapia, la recaída es prácticamente segura. «En el cerebro», añade, «un tumor de unos pocos milímetros de tamaño puede cambiar radicalmente tu vida y dejarte incapaz de hablar o entender a los demás, lo que no ocurre con otros tumores que requieren extirpación». Parte del órgano y continúa viviendo una vida normal.» «Hubo muchos ensayos clínicos contra el glioblastoma, pero no pudimos detenerlo», admite.
Sepúlveda lidera un proyecto financiado por el Instituto de Salud Carlos III con 1,4 millones de euros para realizar el primer ensayo clínico en Europa de una nueva variante de CAR-T diseñada específicamente para atacar y vencer este cruel tumor neurológico.
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“Nuestro objetivo es curarlo”, explica el médico. “A diferencia de otros tratamientos oncológicos como la quimioterapia o la inmunoterapia, los CAR-T tienen o no un efecto curativo”. El neurólogo especialista en oncología dirigirá un equipo de 25 personas en el Hospital 12 de Octubre de Madrid para administrar la nueva terapia a hasta a 15 para evaluar a los pacientes. El proyecto aprovecha los conocimientos ya disponibles en este hospital, donde ya se han desarrollado terapias celulares para cánceres hematológicos, incluidas leucemias en pacientes jóvenes y linfomas en adultos.
Estos tratamientos son tan sofisticados que parecen ciencia ficción. Básicamente, CAR-T son linfocitos, un tipo de glóbulo blanco que se especializa en cazar, atacar y destruir patógenos. Estos tratamientos implican extraer linfocitos normales de la sangre del paciente e infectarlos con un retrovirus inofensivo que se implanta en el genoma del paciente. Esta modificación les confiere una nueva capacidad: sólo pueden identificar las moléculas que están presentes en la superficie de las células tumorales. Los científicos cultivan en el laboratorio este nuevo ejército de linfocitos específicos, cada vez más numeroso. Al final del proceso, varios millones de estas células entrenadas migran a unos pocos mililitros de inyección para localizar y eliminar el tumor.
Los CAR-T funcionan muy bien contra los tumores sanguíneos porque la mayoría de ellos tienen las mismas moléculas de ataque características. Sin embargo, los cánceres sólidos son mucho más diversos y además están protegidos por una compleja pared microscópica que los oculta del sistema inmunológico.
Hace quince años, un científico finlandés llamado Erkki Ruoslahti descubrió la p32, una proteína que se encuentra en la membrana externa de las células de glioblastoma y otros cánceres sólidos. Afortunadamente, p32 sólo se expresa en células sanas dentro de las mitocondrias, un orgánulo interno que los linfocitos no pueden localizar ni atacar. El 12 de octubre el inmunólogo Luis Álvarez-Vallina colaboró con Ruoslahti y Dinorah Friedmann-Morvinski de la Universidad de Tel Aviv para desarrollar CAR-T especializados para esta proteína. En 2021, en un estudio en ratones, demostraron que estos nuevos CAR-T reducían el tamaño de los glioblastomas en el cerebro.
“Es un concepto muy interesante que abre la puerta al uso de estas tecnologías en tumores sólidos con suficiente seguridad”, explica Álvarez-Vallina, colíder del proyecto madrileño. Tiene previsto realizar este año nuevas pruebas en animales para confirmar la seguridad del tratamiento e iniciar un ensayo clínico en pacientes una vez tengan el permiso de la Agencia Española del Medicamento, probablemente en 2026. Los CAR-T se administrarían directamente en la zona del tumor. después de cirugía. Si se demuestra un efecto terapéutico, estudios posteriores podrían mejorar la capacidad de los linfocitos para identificar y matar células tumorales, añade Álvarez-Vallina.
En Estados Unidos, estas nuevas terapias celulares han mostrado resultados positivos en ensayos preliminares con pacientes. Un equipo de la Universidad de Pensilvania, donde se inventaron los CAR-T, demostró en marzo que una variante de esta terapia que se dirige a dos proteínas, el EGFR y el receptor de interleucina-13 alfa-2, reduce el tamaño de los tumores en seis pacientes con glioblastoma. El efecto se mantuvo en el tiempo en algunos de ellos.
El oncólogo Stephen Bagley, uno de los responsables del estudio, dijo en un correo electrónico que ya habían tratado a otros tres pacientes con resultados similares. “La gran pregunta ahora es si esta reducción de tumores se puede sostener en el tiempo. “Vemos que algunos de los tratados logran un beneficio clínico, mientras que para otros el efecto es sólo temporal”, explica. Uno de los objetivos es determinar el perfil de los pacientes que responden al tratamiento para poder realizar estudios más amplios. Otro proyecto similar dirigido por el Hospital General de Massachusetts que utilizó un CAR-T combinado también encontró efectos preliminares positivos en varios pacientes. Este trabajo reproduce las primeras observaciones en experimentos con animales sobre humanos y ha revitalizado un área de investigación en la que apenas quedaban opciones.
“Es la primera vez que existe una posibilidad clara de curar este tumor incurable”, reconoce el inmunólogo Manel Juan del Hospital Clínic de Barcelona. Su equipo ha recibido cerca de dos millones de euros de Carlos III para iniciar otro ensayo clínico con CAR-T en glioma pediátrico, un tumor cerebral que corresponde al glioblastoma en adultos y en el que ningún paciente sobrevive más de dos años, destaca Juan.
Este enfoque consiste en diversificar el ejército inmunológico desplegado contra el tumor. En primer lugar, se generan células dendríticas del sistema inmunológico, que se sensibilizan a las proteínas características del tumor y se reinfunden al paciente como si fuera una vacuna. Una vez que comienza la respuesta inmune, los médicos extraen sangre del paciente nuevamente, aíslan sus linfocitos, que ya han aprendido a identificar el tumor, y los modifican genéticamente para darles la capacidad de reconocer una nueva proteína que se expresa solo en las células malignas. nuevamente el receptor de interleucina-13 alfa-2. “Estos tumores siempre están buscando una vía de escape y a menudo se producen recaídas. Si solo usa un producto, es posible que los resultados no sean curativos. Es mucho más difícil que el tumor escape de dos o tres receptores diferentes. Y en algún momento se consigue una combinación efectiva”, explica Juan. Esto, a su vez, podría permitir la expansión del campo CAR-T a otros tumores sólidos muy letales para los que no existen tratamientos eficaces, como los del páncreas, así como a otros subtipos de mal pronóstico. Una barrera para estas tecnologías es que la seguridad de cada componente individual debe demostrarse por separado, algo que no ha sido posible con los tratamientos de quimioterapia en el pasado, añade Juan.
Si estos tratamientos finalmente tienen éxito, se reabrirá un debate que ha sido difícil de resolver. Los CAR-T comerciales cuestan alrededor de 300.000 euros por paciente, una suma asequible para pocos sistemas sanitarios. Además, los tumores sólidos pueden no curarse con un solo tratamiento y es necesario inyectar linfocitos periódicamente para mantener el efecto. Los costes se pueden reducir un poco mediante ensayos experimentales en hospitales públicos, en el caso del 12 de octubre unos 100.000 euros por paciente, pero sólo para unos pocos pacientes. Si el tratamiento resulta eficaz, será necesaria la entrada de la industria farmacéutica, que es la única que cuenta con recursos e instalaciones suficientes para sistematizar la producción. Hace unos años, Carl June, el inventor de la primera terapia CAR-T, reconoció que éste era un problema que sólo la política podía resolver. “Los ciudadanos utilizan sus impuestos para pagar el desarrollo de estos tratamientos en los centros académicos y luego terminan pagando nuevamente para recibir la terapia”.
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